本揣度对单机构临床会诊为搀和组织学子宫内膜癌（MEC）的部队进行了分子分析。基于WHO 2020指南，一位妇科病理巨匠证明72例病例合适MEC会诊圭臬，并使用基于DNA的次序和组织学次序对这些病例进行分子分类。肿瘤被分为：POLE突变型（13.9%）、微卫星高度不踏实/错配勾引弱势型（MSI-high/MMRd，26.4%）、TP53/p53极度型（p53abnl，48.6%）、无特异性分子谱型（NSMP，11.1%）。不同分子类别而非组织学类型的复发风险不同。44%的MEC病例HER2 IHC评分为2-3+，且这不局限于p53abnl肿瘤。转录分析裸露，p53abnl和NSMP肿瘤之间有93个各别抒发基因，包括好多与先天免疫响应和DNA毁伤勾引关联的基因。天然p53abnl和NSMP肿瘤具有一样不良结局，但转录组分析揭示了可能影响这一高危群体靶向休养的生物学各别。

揣度配景

子宫内膜癌（EC）是好意思国最常见的妇科恶性肿瘤，揣度2024年有67880例新发病例。尽管会诊和休养时刻束缚朝上，但在往日10年里，其亏空率仍握续飞腾。

高等别组织学类型仅占EC病例的25%，但它们是不良糊口结局的伏击因素。搀和组织学子宫内膜癌（MEC）是一种高等别癌症，天下卫生组织（WHO）将其界说为至少由两种不同的组织学亚型组成的癌，在苏木精-伊红（H&E）染色下可明确识别，且至少有一种亚型为浆液性或透明细胞癌。值得属方针是，证据2020 WHO界说，不再有高等别要素至少占5-10%的条件，这可能导致合适会诊圭臬的EC病例比以往报谈的更多。不管若何，MEC在EC中的占比不到10%，其荒僻性导致关联临床结局的数据匮乏。咫尺，对“最差”的组织学亚型的休养频频基于小领域回来性揣度，亚组分析标明，任何比例的高等别要素预示着更差的糊口结局。

咫尺的休养决策和指南纳入了分子分类，而非单纯依赖组织学，因为分子分类有可能改善EC的风险分层。此外，分子分类不错减少不雅察者之间的各别。即使在妇科病理巨匠中，高等别EC组织学分类的不雅察者间各别也很高。跟着分子分类在EC中的利用越来越泛泛，必须意志到对于MEC分子特征的数据有限。举例，癌症基因组图谱（TCGA）仅包括了13例MEC病例，在好多其他揣度中，搀和组织学类型未与其他非子宫内膜样组织学类型折柳开来。

本揣度的主要方针是评估临床会诊为MEC部队的分子分类，并探讨异质性组织学发达对分子分类践诺的影响。咱们假定，除了传统的组织病理学评估，分子特征分析能够改善风险分层。

揣度收尾

揣度东谈主群的东谈主口统计学和临床病理特征

在特定时期段内采纳子宫内膜癌脱手手术休养的1723例患者中，72例（4.2%）最终的子宫切除标本会诊为MEC，且经从头审查证明为合理的组织学会诊。这些病例的术前子宫内膜采样（子宫内膜活检或刮宫）仅在33.3%（n=24）的病例中准确会诊出MEC。在术前采样未会诊为MEC的43例患者中，16例（37%）率先被合计是单纯的初级别（国外妇产科定约[FIGO] 1-2级）子宫内膜样癌，2例（5%）被合计是子宫内膜上皮内瘤变/复杂性非典型增生。临床会诊（经AE证明）与盲法病理审查（AS）之间的组织学不一致率（搀和vs单纯组织学）为36%，与先前文件一致。基于肿瘤最终的分层分子类别，组织学不一致率莫得权贵各别（各分子类别中不雅察者间组织学不一致率分别为：POLE突变型40%，MSI-high/MMRd 32%，p53abnl 31%，NSMP 63%；p=0.39）。

MEC部队的东谈主口统计学和临床病理信息，以及咱们机构合座的EC部队和那些具有单纯高危组织学类型（癌赘瘤、去分化/未分化癌、浆液性癌、透明细胞癌、FIGO 3级子宫内膜样癌）的患者信息，展示于表1。MEC患者和其他高危组织学类型的子宫内膜癌患者在年岁、体重指数（BMI）、种族、淋巴血管流毒浸润（LVSI）、分期和提拔休养方面的散播一样。尽管如斯，在中位随访47.5个月期间，MEC患者的复发风险为23.6%，而高危组织学类型部队为44.8%。咱们机构数据库中扫数子宫内膜癌患者的复发风险为11.7%。

表1

MEC的分子分类具有预后瞻仰瞻仰

基于对代表性肿瘤组织块的组织检测，72例MEC肿瘤最终的分子分类收尾如下：10例（13.9%）为POLE突变型，19例（26.4%）为MSI-high/MMRd，35例（48.6%）为p53abnl，8例（11.1%）为NSMP（图1A）。

图1

淌若遴选更有限的次序对MEC病例进行分子分类，分类收尾有所不同。仅使用POLE测序和IHC时，病例分类如下：10例（13.9%）为POLE突变型，18例（25%）为MSI-high/MMRd，36例（50%）为p53abnl，8例（11.1%）为NSMP。仅使用DNA测序时，病例分类如下：10例（13.9%）为POLE突变型，18例（25%）为MSI-high/MMRd，28例（38.9%）为p53abnl，16例（22.2%）为NSMP。使用POLE/IHC vs仅测序次序时，有9例（12.5%）病例的分类不同。其中包括1例MSI-high/MMR IHC平淡病例，1例微卫星踏实（MSS）/MMR IHC缺失病例，以及7例TP53测序野生型/p53 IHC抒发呈突变气象的病例。

按分子类别分层的搀和组织学部队的东谈主口统计学和临床病理信息见表2。不同分子类别之间，患者和肿瘤特征莫得权贵各别。天然组织学与分子类别之间的关联未达到统计学权贵性（p=0.20），但咱们发现了分子类别可能驱动表型的迹象。浆液性/透明细胞组织学仅在MSI-high/MMRd和p53abnl肿瘤中出现，扫数POLE突变型和NSMP肿瘤齐含有子宫内膜样组织学要素（图1B）。在中位随访48个月期间，不同分子类别的复发风险有权贵各别。POLE突变型患者无东谈主复发，而MSI-high/MMRd患者的复发率为10.5%，p53abnl患者为34.3%，NSMP患者为37.5%（p=0.047）。POLE突变型部队的无进展糊口期（PFS）最高（3年PFS为100%），其次是MSI-high/MMRd部队（3年PFS为89.5%）、NSMP部队（3年PFS为75.0%）和p53abnl部队（3年PFS为65.9%）；p=0.049（图1C）。相背，当证据组织学对肿瘤进行分类时，3年PFS莫得权贵各别（子宫内膜样/浆液性为82.5%，子宫内膜样/透明细胞为78.6%，子宫内膜样/浆液性/透明细胞为66.7%，浆液性/透明细胞为53.6%；p=0.1889；图1D）。在多变量分析中，分子类别（p=0.003）、分期（p<0.001）和提拔休养（p=0.001）与PFS孤苦关联（表3）。当部队仅限于经第二次盲法病理审查（AS）证明为MEC的肿瘤时（n=46），糊口结局保握一样。

表2

表3

MEC分子分类靠近的挑战：亚克隆/异质性染色、IHC与测序收尾不一致、具有多种分子特征的肿瘤

在13例（18%）病例中不雅察到亚克隆p53 IHC抒发，最常见于POLE突变型肿瘤（6例POLE突变型，4例MSI-high/MMRd，3例p53abnl，0例NSMP；p=0.001）。在不雅察到亚克隆p53抒发模式的3例（9%）p53abnl肿瘤中，扫数这些肿瘤测序均裸露存在TP53致病性突变（图2A，B）。72例肿瘤中有23例p53 IHC与TP53测序收尾不一致（不一致率为32%）。对代表性肿瘤组织块进行重复IHC和测序后，11例病例的不一致问题得到搞定，不一致率降至17%。在其余不一致的病例中，12例中有6例为POLE突变型或MSI-high/MMRd肿瘤。

图2

在最终分类为p53abnl的35例肿瘤中，8例在肿瘤的不同组织学要素中具有不同的p53 IHC抒发模式。其中大广宽（n=7）含有p53 IHC突变抒发模式的浆液性要素和p53野生型子宫内膜样要素。在1例病例中，子宫内膜样要素具有亚克隆p53 IHC抒发模式，而透明细胞要素为p53野生型。扫数这些病例DNA测序均裸露存在TP53突变。

16例（22%）病例出现亚克隆和/或异质性MMR卵白IHC抒发。在这16例肿瘤中，大广宽（n=9）被分类为MSI-high/MMRd，3例为POLE突变型，2例为p53abnl，2例为NSMP（p<0.001）（图2A，B）。在MSI-high/MMRd肿瘤中，47%不雅察到亚克隆和/或异质性MMR IHC抒发，最常见的是另一种MMR卵白同期系数缺失。唯有2例肿瘤具有孤苦孤身一人的亚克隆MSH6抒发模式，1例肿瘤具有孤苦孤身一人的异质性MLH1/PMS2抒发模式（扫数3例肿瘤分子检测裸露MSI-high）。

72例肿瘤中有9例MMR IHC与微卫星检测收尾不一致（不一致率为12.5%）。对代表性肿瘤组织块进行重复IHC和MSI检测后，8例病例的不一致问题得到搞定，不一致率降至1.4%。剩下的1例MMR/MSI检测不一致病例是之前已发表的1例POLE突变型肿瘤。

在最终分类为MSI-high/MMRd的19例肿瘤中，唯有2例在肿瘤的不同组织学要素中具有不同的MMR IHC抒发模式。在这2例病例中，子宫内膜样要素裸露亚克隆MSH6缺失，而其他要素竣工（1例透明细胞）或MSH6系数缺失（1例浆液性）。这2例在分子检测中均为MSI-high。

此外，在19例MSI-high/MMRd病例中，36%（n=7）存在表不雅遗传MMR弱势，而63.2%（n=12）可能存在MMR突变；这与咱们机构合座部队中84%存在表不雅遗传MMR弱势酿成明显对比。可能存在MMR突变的肿瘤最有可能MSH6 IHC抒发极度（n=7/12）。有4例MLH1 IHC极度的肿瘤未发生高甲基化。2例出现疾病复发的MSI-high/MMRd肿瘤患者均可能存在MMR突变。

16例（22%）肿瘤具有不啻一种分子类别特征，这一比例高于先前在未经采用部队中报谈的3%。通过分层分子分类，6例为POLE突变型，10例为MSI-high/MMRd。扫数具有多种分子特征的肿瘤均存在TP53突变和/或p53 IHC极度。2例肿瘤在POLE、MSI/MMR和TP53/p53这三个方面均有改变。具有多种分子改变的肿瘤具有高比例的亚克隆和/或异质性MMR IHC抒发（44%）和亚克隆p53 IHC抒发（62.5%）。尽管扫数具有多种分子特征的肿瘤齐存在TP53/p53改变，但其复发率仅为10.5%（n=2），而分类为p53abnl的肿瘤复发率为34%。与p53abnl肿瘤比拟，数目有限的具有多种分子特征的患者的PFS有较优趋势，尽管莫得统计学权贵性（3年PFS：多种分子特征肿瘤为87.5%，p53abnl肿瘤为65.9%；p=0.10）（图2C）。

其他分子和转录数据提供生物学意见及潜在休养瞻仰瞻仰

MEC部队的HER2 IHC评分情况为：12.5%（n=9）为3+，32%（n=23）为2+，40%（n=29）为1+，15%（n=11）为0。7例肿瘤证据组织学类型裸暴露不同的HER2抒发（5例子宫内膜样/浆液性，2例浆液性/透明细胞）。HER2 IHC评分与分子类别权贵关联，评分3+的肿瘤最有可能是p53abnl（77.8%），而POLE突变型占11.1%，MSI-high/MMRd占11.1%，NSMP占0%（p=0.042）。HER2 IHC评分为2-3+见于20%（n=2）的POLE突变型肿瘤，42%（n=8）MSI-high/MMRd的肿瘤，45%（n=16）的p53abnl肿瘤，75%（n=6）的NSMP肿瘤（图3A）。HER2 IHC评分与组织学无关（p=0.885；表3）。HER2 IHC评分与PFS权贵关联（评分0-1+的3年PFS为90%，2+为74%，3+为37.5%；p=0.021；图3B）。在多变量分析中，适度分子类别、分期和提拔休养后，HER2 IHC评分仍然是PFS的展望方针（p=0.018；表3）。

图3

22例肿瘤（n = 21/65含有子宫内膜样要素的肿瘤）进行了临床雌激素受体（ER）气象免疫组化染色。其中，18例（82%）为ER阳性，4例（18%）为ER阴性。6例病例证据组织学类型裸暴露不同的ER抒发，子宫内膜样要素呈阳性抒发，而浆液性或透明细胞要素呈阴性抒发。在4例ER阴性病例中，2例为p53abnl肿瘤，2例为NSMP肿瘤。扫数4例ER阴性肿瘤患者在随访期间均被会诊为疾病复发。在18例ER阳性病例中，1例（6%）为POLE突变型，9例（50%）为MSI-high/MMRd，2例（11%）为p53abnl，6例（33%）为NSMP（p=0.10）。18例ER阳性肿瘤中有3例（17%）在随访期间被会诊为疾病复发（2例MSI-high/MMRd，1例NSMP）。

鉴于p53abnl与NSMP MEC肿瘤具有一样的侵袭性组织学发达和较差的临床结局，咱们试图评估转录组水平的数据，以笃定基因抒发是否存在各别。对14例肿瘤（10例p53abnl和4例NSMP）进行了分析。10例p53abnl肿瘤包括子宫内膜样/浆液性（n=4）、子宫内膜样/透明细胞（n=1）、浆液性/透明细胞（n=4）、子宫内膜样/透明细胞/浆液性（n=1）。4例NSMP肿瘤包括子宫内膜样/浆液性（n=2）和子宫内膜样/透明细胞（n=2）。与NSMP肿瘤比拟，p53abnl肿瘤中参与激活侵袭和滚动、闪幸免疫挫折、杀青复制长生、闪避滋长扼制和基因组不踏实的基因抒发增多（图3C）。在p53abnl和NSMP肿瘤之间大肆出93个各别抒发基因（图3D）。在p53abnl肿瘤中抒发各别最权贵且上调的基因与闪避先天免疫响应（ARG1、SIGLE5、KIR2DL3）、闪避滋长扼制（MKI67）和侵扰素响应（IFNA1）关联。p53abnl肿瘤中其他上调的基因与通过天然杀伤（NK）细胞机制闪避先天免疫响应关联（KIR2DL3、KIR3DL1、KIRDL2、NCR1）。p53abnl肿瘤中还有几个上调的基因与DNA毁伤勾引关联（CLSPN、BRIP1、BLM、EME1、H2AX、PARP2、KPNA2）。在NSMP肿瘤中抒发各别最权贵且上调的基因与肿瘤细胞增殖和存活（TSPAN1、PKM）、肿瘤细胞迁徙/滚动（UGDH）、细胞因子开释改换（SOCS1）和细胞凋一火（CASP3）关联。NSMP肿瘤中上调的基因均与闪幸免疫响应无关。因此，天然分子分类可能莫得完善预后评估，但它可能为这些高危组织学类型的肿瘤提供休养探索的所在。

滚动性和复发性疾病的组织学和分子特征

26例患者有31份滚动性和/或复发性组织标本可供分析。在病理评估中，少数（17%）滚动性/复发性标本识别出两种组织学类型。当一种组织学类型发生滚动时，少数是子宫内膜样（16%的原发性子宫内膜样/浆液性肿瘤，17%的原发性子宫内膜样/透明细胞肿瘤）。

26例滚动性/复发性疾病患者的肿瘤分子分类如下：2例（8%）为POLE突变型，10例（38%）为MSI-high/MMRd，11例（42%）为p53abnl，3例（12%）为NSMP。大广宽病例（n=21，81%）的原发性肿瘤和复发性/滚动性标本的IHC收尾一致。10例原发性肿瘤分类为MSI-high/MMRd（MLH1/PMS2异质性，MSI-high）的患者中，有1例患者滚动性和复发性组织标本均MMR IHC平淡。有4例MSI-high/MMRd肿瘤的原发性标本存在极度p53 IHC抒发（多种分子特征），而在滚动性/复发性组织标本中未不雅察到（即滚动性/复发性组织标本为p53野生型）。除此以外，通过IHC分析的分子特征在原发性和滚动性/复发性标本之间是一致的。

讨 论

对MEC的有利揣度有限。鉴于这类肿瘤的荒僻性，它们时常与其他 “非子宫内膜样” 组织学类型归为一类。本揣度阐发了据咱们所知临床会诊为MEC的最大部队之一的临床病剪发现和分子特征。MEC的分子分类能够对患者进行风险分层，或者还能通过克服一些不雅察者间的困难（如高等别EC组织学的可重复性问题），为革新个性化的患者盘问提供机会。在这个部队揣度中，有几个伏击的发现，包括POLE突变率高、MSI-high/MMRd肿瘤中可能存在MMR突变、多种分子特征以及亚克隆改变。值得属方针是，p53abnl和NSMP肿瘤患者具有一样的不良结局，不外转录组分析突显出身物学各别，可能为各别化休养揣度指明所在。此外，HER2靶向药物正成为EC患者伏击的休养采用。在本部队揣度中，咱们不雅察到不管分子类别若何，HER2 2+和3+肿瘤的比例较高（44.4%）。咱们还强调了在MEC中践诺分子分类靠近的几个伏击挑战，包括代表性肿瘤组织块的采用和分层分类。

先前的揣度遴选了基于DNA和组织学次序的不同组合来对EC进行分子分类。琢磨到MEC肿瘤异质性可能带来的挑战，咱们同期遴选了DNA和组织学次序，以捕捉任何可能驱动肿瘤发达和四肢的分子改变。事实上，高比例的具有多种分子特征的肿瘤、分子检测和组织学检测之间的不一致，以及亚克隆/异质性抒发模式，使得MEC的分子分类收尾难以解读。22% 的MEC肿瘤存在不啻一种分子改变，淌若不遴选竣工的分层次序，这些肿瘤可能会被虚伪分类。在咱们的揣度中，具有多种分子特征的肿瘤患者糊口率精雅，这与先前发表的文件一致，教导不行仅依据p53极度来休养这些肿瘤。当对代表性肿瘤组织块进行分子和组织学检测时，MMR/MSI不一致率（1.4%）与先前发表的揣度邻近。p53/TP53不一致率（17%）高于先前文件，不外咱们怀疑这可能是由于本揣度中POLE突变型和MSI-high/MMRd肿瘤数目较多所致。此外，MEC肿瘤中亚克隆和/或异质性MMR（22%）以及亚克隆p53（18%）IHC的比例较高。在莫得其他分子改变的情况下，这些情况先前已被描写为分别与MSI-high/MMRd和p53突变表型一致。病理巨匠的意见对于识别极度抒发模式和采用用于组织检测的代表性肿瘤组织块至关伏击，有助于优化MEC的分子分类。

此外，在碰到异质性肿瘤时，同期遴选基于DNA和组织学的次序来捕捉分子极度，可能会有所匡助。

通过遴选DNA和组织学次序，咱们能够对MEC进行分层分子分类，分类收尾与既往针对未经采用的子宫内膜癌东谈主群的揣度有所不同。14% 的肿瘤为POLE突变型（TCGA为7.3%，ProMisE为9%），27% 为MSI-high/MMRd（TCGA为28%，ProMisE为29%），49% 为p53abnl（TCGA为26%，ProMisE为18%），11% 为NSMP（TCGA为39%，ProMisE为45%）。道理的是，MSI-high/MMRd部队的预后比先前阐发的要好，先前的揣度标明其糊口弧线频频与NSMP类别重复。咱们推测这与MEC部队中可能的MMR突变比例较高（63%）关联，因为表不雅遗传MMRd与较高的滚动率和较差的糊口率关联。本部队中MSI-high/MMRd肿瘤患者的糊口情况不行用免疫休养来阐扬，因为咱们的揣度早于RUBY、NRG-GY018和KEYNOTE-B21考试的实验组裸暴露权贵糊口获益之前，莫得患者在提拔环境中采纳免疫休养。MEC不同分子类别之间的东谈主口统计学和临床病理特征一样，独一的权贵各别是复发风险（POLE突变型为0%，MSI-high/MMRd为10.5%，p53abnl为34%，NSMP为37.5%；p=0.047）。这些复发率与先前报谈的分子分类的高等别子宫内膜癌的复发率一样，与临床病理特征无关。在多变量分析中，分子类别（p=0.003）、分期（p<0.001）和提拔休养（p=0.001）与无进展糊口期孤苦关联，而组织学则莫得预后瞻仰瞻仰（p=0.189），教导分子类别比面容学收尾更准确地对患者进行风险分层。

其他可通过IHC在临床上放浪利用的分子数据，包括ER和HER2，为MEC患者提供了突出的预后信息和休养勾引。22例肿瘤进行了临床ER IHC检测，其中大广宽为ER阳性。在4例ER阴性的肿瘤中，复发率为100%，而18例ER阳性的肿瘤复发率为17%。尽管样本量较小，但这与咫尺的数据酿成了道理的对比，现存数据仅赈济ER气象对初级别NSMP肿瘤的预后价值。很大一部分MEC肿瘤的HER2 IHC评分为2-3+，与先前报谈的子宫内膜浆液性癌中的比例突出。最近对PORTEC-3部队的分析标明，HER2阳性与p53突变气象之间的一致性高于浆液性组织学。此外，在TCGA部队中，扫数ERBB2扩增的肿瘤齐属于高拷贝数组。在咱们的MEC部队中，HER2阳性并不局限于p53abnl肿瘤。在32例HER2 IHC评分为2-3+的MEC肿瘤中，唯有16例（50%）为p53abnl；2例（6%）为POLE突变型，8例（25%）为MSI-high/MMRd，6例（19%）为NSMP。数据标明，在结直肠癌中约37% 的MSI-high/MMRd肿瘤为HER2阳性，但据咱们所知，在EC中并非如斯，PORTEC-3亚组分析中的135例MMRd肿瘤均为HER2阴性。此外，在咱们的MEC肿瘤部队中，组织学与HER2 IHC评分莫得权贵关联性。在Vermij等东谈主的揣度中，作家主张基于分子亚类进行HER2检测，而非基于组织学。鉴于在各式分子和组织学亚型中，HER2阳性率较高，突出是琢磨到最近发表的DESTINY考试中，复发性HER2 3+子宫内膜癌造反体药物偶联物德曲妥珠单抗的缓解率空前，咱们提出对扫数MEC进行HER2检测。

天然与仅面容学收尾比拟，对MEC进行分子分类能更好地进行风险分层，但p53abnl和NSMP部队的患者具有一样的不良糊口结局。咱们对一部分这些肿瘤进行了转录组水平的评估，以更好地领悟其生物学四肢的各别。全转录组分析标明，p53abnl肿瘤中参与闪幸免疫挫折（尤其是触及NK细胞机制）和基因组不踏实/突变的基因抒发相对增多。天然这仅仅初步假定，但这些数据不错为基于分子类别的休养靶点采用提供配景信息。p53abnl肿瘤可能会从促进NK细胞功能的药物或PARP扼制剂的使用中获益。泛肿瘤TCGA分析裸露，同源重组勾引关联基因突变与TP53突变之间存在权贵关联性，这为后者提供了赈济。最近的DUO-E考试揣度了在晚期/复发性子宫内膜癌中，在免疫休养和化疗的基础上添加PARP扼制剂督察休养的着力，但该考试并未纳入p53气象。

MEC肿瘤的滚动和复发模式进一步赈济咱们的假定，即分子特征比面容学收尾更驱动肿瘤四肢。大广宽滚动性/复发性组织样本仅识别出一种组织学类型（17%为子宫内膜样，83%为浆液性或透明细胞）。在26例滚动性/复发性疾病患者中，96%的病例IHC收尾代表原发性肿瘤的分子类别。有4例MSI-high/MMRd肿瘤具有多种分子类别特征，原发性肿瘤的p53 IHC极度在滚动性/复发性标本中未不雅察到。在这4例病例中，原发性肿瘤的p53 IHC极度是亚克隆性的（2）或仅存在于一种组织学类型中（3）。这可能进一步赈济了这么一种不雅点，即具有多种分子分类特征的肿瘤四肢是由分子层级驱动的，p53突变是错配勾引弱势或POLE突变的旁不雅者效应。

高危组织学类型EC的组织学会诊颇具挑战性。会诊困难始于术前子宫内膜采样，在咱们的部队中，术前采样仅能准确会诊出33%的MEC患者。在术前未确诊为MEC的病例中，37%被怀疑患有初级别癌，5%被怀疑患有子宫内膜上皮内瘤变/复杂性非典型增生。即便有了最终的病理阐发可供审查，高等别EC的组织学会诊在不雅察者之间仍存在公认的高各别。天然分子和IHC数据可能提供临床配景信息，但在组织学会诊中依赖传统的IHC标记物时应严慎。在嗅觉具有浆液性组织学要素的MEC肿瘤中，19%的病例p53 IHC呈野生型（图1B），这与先前的数据一致，即唯有75%的浆液性肿瘤存在p53/TP53突变。此外，在咱们的揣度中，很大一部分这类肿瘤为POLE突变型或MSI-high/MMRd。鉴于咱们的MEC部队具有特有的分子分类，包括POLE突变和可能的MMR突变比例较高，分子特征可能驱动面容学这一不雅察收尾无疑赈济在风险分层中优先琢磨分子类别而非组织学外不雅。有充分的揣度标明，POLE突变型肿瘤和MSI-high/MMRd肿瘤均发达出较高比例的高等别面容，鉴于不雅察者之间的各别，在某些情况下，“搀和”组织学外不雅可能本色上因东谈主而异。事实上，当第二位盲法妇科病理巨匠以当代视角从头审查咱们临床会诊的MEC病例时，组织学一致率仅为64%。这就激励了一个问题，即分子分类是否能更好地对MEC进行特征描写，用于会诊、预后和休养方针。

本揣度存在一些需要说明的伏击局限性。早先，也可能是最伏击的少量，纳入的MEC病例局限于来自手术子宫内膜癌数据库的临床会诊病例。近期对EC的意志和病理评估的变化，或者由不同病理巨匠进行审查，齐可能导致不同的会诊收尾，从而使部分病例不合适纳入圭臬。证据第二位病理巨匠的盲法审查，咱们部队中约三分之一的病例可能不会被归类为着实的MEC。咱们合计在揣度中纳入扫数临床会诊的MEC病例（而不是仅纳入经单一病理巨匠盲法审查证明的病例）很伏击，因为在高等别子宫内膜癌中，组织学不一致/不雅察者间各别率很高。天然在着实天下试验中，对于具有挑战性或滞滞泥泥的病例可能会盘问多位病理巨匠，但咱们的部队代表了着实天下MEC东谈主群，这些数据最为适用。此外，由于这是一个回来性笃定的部队，咱们无法适度包括冷缺血时期、福尔马林固定时期和组织处理均分析前变量。终末，大广宽术前子宫内膜标本短缺可用的组织，这使咱们无法对术前和子宫切除标本进行分子特征分析和比较，而滚动性/复发性标本的肿瘤组织有限，甩掉了咱们在这种情况下进行DNA分析，只可依靠IHC得到分子数据。

总之，MEC是EC中一个特有的部队，其异质性在往日导致基于面容学的会诊逆境。MEC的分子分类天然在践诺历程中存在挑战，但与仅组织学分类比拟，能为患者提供更好的风险分层。即使对于那些糊口结局较差的患者，不同分子类别之间的生物学各别也可能鞭策靶向休养的发展。不同分子类别的这些肿瘤具有较高的HER2阳性率，在HER2靶向休养时期，这是一个新颖且令东谈主激越的发现。

参考文件：

Haight, P.J., Esnakulamanbetx体育游戏app平台, A., Riedinger, C.J. et al. Molecular characterization of mixed-histology endometrial carcinoma provides prognostic and therapeutic value over morphologic findings. npj Precis. Onc. 9, 41 (2025). https://doi.org/10.1038/s41698-025-00803-1